Už sedmý gen podmiňující vznik onemocnění určili na 1. lékařské fakultě Univerzity Karlovy.

(Následující informace poskytla 1. lékařská fakulta. Stručnou verzi najdete zde.)

Skupina lékařské genomiky a bioinformatiky z Ústavu dědičných metabolických poruch 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze vedená Stanislavem Kmochem se významně podílela na objasnění genetické a molekulární příčiny medulárního cystického onemocnění ledvin (MCKD1).

MCKD1 patří podobně jako polycystoza do skupiny dědičně podmíněných onemocnění, která se projevují v dospělosti postupnou ztrátou funkce ledvin a ve většině případů vyžadují následnou dialýzu a transplantaci. Onemocnění je autosomálně dominantně dědičné. To znamená, že se v rodinách vyskytuje opakovaně v několika generacích a u přímých příbuzných (strýců, tet, bratranců či sestřenic). Každý potomek postiženého jedince má 50% šanci, že onemocnění zdědí.

Komplikované hledání

Nalezení genetické příčiny MCKD1 bylo velmi komplikované. Na základě genetických studií v rozsáhlých rodinách vědci dlouhá léta věděli, že hledaným genem podmiňujícím MCKD1 musí být jeden ze 45 genů lokalizovaných v oblasti dvou milionů bází na chromozomu 1 a tušili, že oním genem je MUC1, kódující membránový protein mucin-1, který je mimo jiné syntetizován právě v tubulárních buňkách ledvin. Použití žádné z technik sekvenování DNA, včetně nejmodernějších technik sekvenování genomu však žádné mutace v genu MUC1 ani v dalších genech neodhalilo.

Důvod tohoto neúspěchu objasnil až tým z Broad Institutu v Bostonu vedený Erikem Landerem a Markem Dalym, který za použití řady z dnešního pohledu již historických technik molekulární biologie zjistil, že MCKD1 je způsobeno vložením jednoho nukleotidu – cytosinu do jednoho z mnohonásobně (80-100krát) se opakujících šedesátibázových sekvenčních motivů v genu MUC1.

Tato mutace vede ke změně v dekódování příslušné genetické informace a k syntéze abnormálního proteinu, který má z jedné poloviny sekvenci shodnou s původní sekvencí mucinu-1 a druhou polovinu sekvence naprosto unikátní. Takto změněná proteinová sekvence vykazuje fyzikálně-chemické parametry, které nejsou slučitelné s fyziologickým prostředím buňky. Syntéza, přítomnost a toxické působení mutovaného proteinu v tubulárních buňkách je proto pravděpodobně základní příčinou postupné ztráty tubulárních funkcí.

Unikátní diagnostika

Právě tento jev – přítomnost mutovaného proteinu mucin-1 v tubulárních buňkách – zkoumali v rámci projektu čeští vědci. Připravili protilátku, která umožňuje specifickou detekci mutovaného proteinu, prokázali jeho přítomnost v řadě bioptických materiálů od pacientů a ve vytvořených buněčných modelech.

Na základě těchto výsledků dále zavedli unikátní imunohistochemickou diagnostiku, kterou v současnosti poskytují spolupracujícím pracovištím ze světa.

Konsekvence nového poznání

Objasnění genetické a molekulární příčiny medulárního cystického onemocnění ledvin má několik konsekvencí.

Z klinického hlediska naznačuje, že se jedná o jedno z nejčastějších dědičně podmíněných onemocnění ledvin, umožňuje genetickou a histochemickou diagnostiku MCKD1 v preklinickém stadiu onemocnění, vytváří předpoklady pro preimplantační nebo prenatální diagnostiku u postižených žen a zajišťuje, že potenciální příbuzní dárci ledvin nejsou pacienty v preklinickém stádiu.

Objasnění příčiny onemocnění otevírá též cestu k testování a nalezení látek nebo procedur, které by v budoucnu mohly zamezit nebo snížit syntézu mutovaného proteinu v tubulárních buňkách a zastavit či zpomalit ztrátu funkce ledvin.

Z genetického a molekulárně biologického hlediska práce odhaluje slabiny moderních metod analýzy genomu, a naznačuje jakými směry se mají dále ubírat projekty, které podobně jako tento nevedou dlouhá léta k úspěšnému vyřešení.

Význam těchto výsledků dokladuje přijetí práce k publikaci v prestižním časopisu Nature Genetics (doi: 10.1038/ng.2543).

Sedmý nepříjemný gen

Po předchozích objevech genů podmiňujících oční kataraktu, střádací lysosomální onemocnění mukopolysacharidozu typu IIIC, závažné mitochondriálního onemocnění s neurologickým postižením, dědičné onemocnění ledvin, Kufsovu neurodegenerativní chorobu a vrozenou žloutenku je to v krátké době již sedmý onemocnění podmiňující gen, na jehož objevu se skupina Ing. Stanislava Kmocha podílela.